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    公开号:WO1992018163A1
    申请号:PCT/JP1992/000509
    申请日:1992-04-20
    公开日:1992-10-29
    发明作者:Hiroyuki Shimizu；Takahiro Ogawa
    申请人:Senju Pharmaceutical Co., Ltd.；Shiseido Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 【発明の名称】
    [0003] 眼内手術用剤
    [0004] 【技術分野】
    [0005] 本発明は、 血栓溶解性を有する薬物を含有してなる眼内手術用 剤に関する。 さらに具体的には、 たとえばゥロキナーゼ等の血栓 溶解性を有する薬物を含有し、 またはさらに粘弾性を有する生体 適合性のある高分子化合物を含有してなる、 眼内レンズ移植手術 等の諸種の眼内手術の術後の眼圧上昇を効果的に抑制しうる眼内 手術用剤に関する。
    [0006] 【背景技術】
    [0007] 白内障の治療の最終的手段として、 眼内レンズ移植手術が行わ れるが、 眼内レンズを挿入する際に、 眼内レンズと角膜とがわず かに接触するだけでも角膜内皮障害、 角膜浮腫、 さらには水疱性 角膜炎をひきおこす虞れがあるので、 これを防止するために、 眼 内レンズ揷入捕助剤が使用されている。 この眼内レンズ揷入捕助 剤は、 主として生体適合性のある高分子化合物が使用されており、 このような高分子化合物としては、 たとえばヒアルロン酸または その塩、 コンドロイチン硫酸またはその塩、 メチルセルロース等 が用いられている。
    [0008] しかし、 これらの眼内レンズ挿入補助剤を使用して眼内レンズ 移植手術を行った後は、 前房洗浄を行ってこれら眼内レンズ挿入 補助剤を眼外に排出させる必要があるが、 その排出が不充分なと きは眼内レンズ挿入捕助剤が眼内に残留してしまうことがあり、 この結果として眼圧が異常に上昇し、 角膜が混濁したり、 視神経 が圧迫されることに起因する種々の障害を生じ、 最悪の場合は失 明にいたることさえある。 そこで、 眼内レンズ移植手術後の眼圧 上昇を効果的に抑制する必要があり、 そのために従来からチモロ —ルゃァセタゾルアミ ドなどの眼圧上昇を抑制する薬剤を投与す ることが行われてきた。
    [0009] しかしながら、 これらの薬剤は、 眼内レンズ移植手術等の諸種 の眼内手術の術後の眼圧上昇の予防、 治療に有効であるという報 告も、 無効であるという報告もあって、 その効果は疑問視されて おり、 所期の眼圧低下作用が確実であるとはいい難いのが現状で ある。 従って、 効果的に眼内レンズ揷入手術等の術後の眼圧の上 昇を防止する薬剤が強く求められている。
    [0010] このような現状にあって、 本発明者らは眼内レンズ移植手術等 の眼科における手術の術後の眼圧上昇を、 眼に悪影響をおよぼす ことなく、 効果的に抑制する薬物を求めて、 多大の研究を行って きた。 その結果、 意外にも、 たとえばゥロキナーゼ等の血栓溶解 性を有する薬物が、 術後の眼圧の上昇を抑えるのに有効であるこ とを見出し、 この新知見に基づいて本発明を完成した。
    [0011] 【発明の開示】
    [0012] すなわち、 本発明は、 たとえばゥロキナーゼ等の血栓溶解性を 有する薬物を含有してなる眼内手術用剤であって、 さらにこれに 粘弾性を有する生体適合性のある高分子化合物を含有する眼内手 術用剤をも提拱する。 しかして、 このような眼内手術用剤は、 眼 内レンズ移植手術等の眼科における諸種の手術の術後の眼圧上昇 を的確に抑制することが分かった。
    [0013] 本発明の眼内手術用剤によって、 たとえばゥロキナーゼ等の血 栓溶解性を有する薬物を含有する薬剤が提供される。 血栓溶解性 を有する薬物としては、 先に例示したゥロキナーゼのほか、 たと えばアンチトロンビン I I I、 アルガ卜ロバン等があり、 これら もゥロキナーゼと同様に本発明において使用することができる。 これらの血栓溶解性を有する薬物が眼内レンズ移植手術後の眼圧 上昇を抑制するということは、 従来全く知られていなかった事実 である。
    [0014] 本発明の眼内手術用剤においては、 血栓溶解性を有する薬物を- 水性媒体中に溶解した形で使用するのがよい。 水性媒体としては- 眼内に注入されたときに、 眼組織に悪影響を及ぼさないものであ ればいかなる水性媒体であってもよく、 たとえば精製水、 生理食 塩液、 適宜の緩衝液等のいずれであってもよい。 緩衝液としては、 たとえば燐酸緩衝液、 酢酸緩衝液等が便宜に使用され得る。 これ らの水性媒体に血栓溶解性を有する薬物を溶解し、 その液性が房 水の pHの近辺にあるように調整するのがよい。 すなわち、 本発明 の眼内手術用剤は、 pH 6〜 7 . 5付近に調製されるのが望ましい。
    [0015] ゥロキナーゼは、 その分子量が約 5 3， 0 0 0のものと約 3 3 ， 0 0 0のものとが知られているが、 本発明の眼内手術用剤にお いて血栓溶解性を有する薬物としてゥロキナーゼを使用するとき のゥロキナーゼとしては、 いずれの分子量を有するものを使用し てもよく、 これらの混合物であってもよい。 血栓溶解性を有する 薬物は、 眼内レンズ移植手術に際しては経角膜的に前房内に注入 されるが、 その注入量は、 血栓溶解性を有する薬物の種類、 同時 に使用する眼内レンズ挿入補助剤の種類その他の条件によって便 宜に選択し得る。 血栓溶解性を有する薬物がゥロキナーゼである 場合、 通常約 5 0〜 3 0 0国際単位 （ I . U . ) 程度、 好ましく は 1 0 0〜 2 0 0国際単位程度を前房中に注入するのがよい。
    [0016] 本発明の眼内手術用剤には、 これらの血栓溶解性を有する薬物 とともに、 粘弾性を有する生体適合性のある高分子化合物を含有 させてもよい。 ここにいう生体適合性とは、 生体の組織に対して 重大な悪影響を与えることなく生体内に注入ないし投与しうる性 質をいい、 望ましくは生体内で分解または吸収されてその後生体 に重大な影響を与えないものが生体適合性のある材料として使用 される。 もっとも、 使用後注入した高分子化合物が容易に除去さ れ得る場合も、 本発明の眼内手術用剤においては生体適合性のあ るものとして取り扱われる。 このような高分子化合物としては、 粘弾性を有する生体適合性のある高分子化合物であればいずれも 便宜に使用することができ、 たとえばヒアルロン酸またはその塩、 コンドロイチン硫酸またはその塩、 メチルセルロース等のいずれ もが有利に使用され得る。 これらの粘弾性を有する生体適合性の ある高分子化合物は、 従来から眼内レンズ揷入手術等に際しての 手術捕助剤として利用されてきたものであるが、 これら以外のも のであっても、 眼内に注入されたとき眼組織に悪影響を与えない ものならば、 いずれも便宜に使用できることはいうまでもない。 ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸は、 遊離の酸であってもよ いが、 それらを塩の形として使用してもよい。 これらの塩として は、 たとえばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩、 たと えばカルシウム、 バリウム等のアルカリ土類金属の塩であっても よい。
    [0017] ヒアルロン酸は、 動物組織や微生物の培養物中から分子量約 3 0 0， 0 0 0〜約 4， 0 0 0 , 0 0 0のものを得ることができ、 これらはいずれも本発明の眼内手術用剤の成分として利用され得 る。 コンドロィチン硫酸は分子量約 1 0， 0 0 0〜5 0， 0 0 0 程度のものが入手可能であり、 これらはいずれも使用することが できる。 また、 メチルセルロースは分子量 9， 0 0 0〜2 7 0， 0 0 0程度のものが入手可能であり、 これらはいずれも使用する ことができる。
    [0018] これらの生体適合性のある高分子化合物を本発明の眼内手術用 剤の成分として使用するときの眼内手術用剤中における濃度は、 その分子量、 使用する患者の状態等によつて適宜に選択されるベ きであるが、 ヒアルロン酸の場合、 通常たとえば 0 . 1〜 1 0 % 程度、 コン ドロイチン硫酸の場合、 通常たとえば 2 0 %程度、 メ チルセルロースの場合、 通常たとえば 2 %以上程度の濃度で使用 するのがよい。 これらの生体適合性のある高分子化合物は、 それ ぞれ単独で使用してもよく、 本発明の目的に反しないかぎり、 こ れらの 2種以上を適宜に混合して使用することもできる。
    [0019] 本発明の眼内手術用剤を、 眼内レンズ移植手術において使用す るにあたっては、 たとえば、 適宜の口径の注射器等を用いて角膜 輪部切開創から注入するのが望ましい。 従って、 本発明の眼内手 術用剤は、 注射器で前房内に注入できる粘度に調製するのがよい。 本発明の眼内手術用剤は、 手術後の患者の眼圧上昇の程度、 そ の他の条件によっては、 本発明の眼内手術用剤以外の眼圧調整作 用のある薬物を適宜に併用しても差し支えはない。 さらに、 本発 明の眼内手術用剤には、 本発明の目的を損なわないかぎり、 適宜 の抗炎症剤や抗菌剤等の通常眼科用薬剤として使用されうる薬物 を含有させることもできる。
    [0020] 本発明の血栓溶解性を有する薬物を含有してなる眼内手術用剤 は、 眼内レンズ移植手術等の眼科における手術に際して眼内に注 入することにより、 術後の眼圧上昇を的確に抑制することができ るので、 眼内レンズ移植手術に際して有利に使用され得る。 また、 この眼内手術用剤に粘弾性を有する生体適合性のある高分子化合 物を配合することによって、 術後の眼圧の上昇を効果的に防止し 得る眼内レンズ挿入捕助剤が得られる。
    [0021] 【図面の簡単な説明】
    [0022] 図 1は、 実験例 1における家兎の眼圧の変化を横軸に時間 （ 時間） 縦軸に眼圧 （mmHg) をとつて示す。
    [0023] • 詹はゥ口キナーゼとヒアルロン酸ナトリゥムとを含有す る生理食塩液を注入した眼の眼圧を示す。
    [0024] ■…一-画はヒアル口ン酸のみを含有する生理食塩液を注入した 対照眼の眼圧を示す。
    [0025] 以下、 実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明 する。
    [0026] 〔実験例 1〕
    [0027] 家兎ヒアルロン酸ナトリウム前房内注入後の眼圧上昇に対する ゥロキナーゼの効果
    [0028] 〔試験方法〕
    [0029] 動物：白色家兎を用いた。
    [0030] 薬物： 1 %ヒアルロン酸ナトリウム （分子量 2 0 0万）
    [0031] ゥロキナーゼはミ ドリ十字社製の試薬 3 0 0 0 1. U. (賦形剤 としてマンニトール） を用いた。
    [0032] 実験：白色家兎 （2. 2〜3. 0 k g) を用いた。
    [0033] 3 0 G針を用いて経角膜的に前房内に剌入し前房水 1 5 0 / 1を 採取した。 直後にヒアルロン酸ナトリウム含有生理食塩液 1 5 0 H 1を注入した。 反対眼にはゥロキナーゼ含有ヒアルロン酸ナト リウム （ヒアルロン酸ナトリウム 9容量に対しゥロキナーゼ 1 0 0 1. U. を 1容量加えた） 1 5 0 ^ 1を注入した。 注入後 1、 2、 3、 4、 6および 8時間後に P TG (Pneumatonograph, ァ ルコン社） を用いて眼圧を測定した。
    [0034] その結果を第 1図に示す。 この実験の結果からゥロキナーゼは ヒアルロン酸ナトリウム前房内注入後の眼圧上昇を効果的に抑制 していることがわかる。
    [0035] 【発明を実施するための最良の形態】
    [0036] 〔実施例 1〕
    [0037] 分子量 5 3 0 0 0のゥロキナーゼ 1 0 0 1. U. を 0. 1 m l の生理食塩液に溶解し、 眼内レンズ挿入手術時に眼内手術用剤と して使用する。
    [0038] 〔実施例 2〕
    [0039] 分子量 7 0万〜 4 0 0万のヒアルロン酸ナトリウム 4 mgと分 子量 5 3 0 0 0のゥロキナーゼ 1 0 0 I . U. を 0. 4 m lの生 理食塩液に溶解し、 眼内レンズ挿入手術時に眼内手術用剤として 使用する。
    [0040] 〔実施例 3〕
    [0041] 分子量 7 5 0 0 0〜 5 0万のコンドロイチン硫酸ナトリウム 8 0 mgと分子量 5 3 0 0 0のゥロキナーゼ 1 0 0 1. U. を 0. 4 m 1の緩衝水溶液に溶解し、 眼内レンズ揷入手術時に眼内手術用 剤として使用する。
    [0042] 〔実施例 4〕
    [0043] 分子量 2万〜 5 0万のメチルセルロース 4 m gと分子量 5 3 0 0 0のゥロキナーゼ 1 0 0 1. U. を 0. 4 m lの生理食塩液に 溶解し、 眼内レンズ挿入手術時に眼内手術用剤として使用する。
    [0044] 【産業上の利用可能性】
    [0045] 本発明の製剤は、 眼内レンズ移植手術等の諸種の眼内手術の術 後の眼圧上昇を効果的に抑制するので、 眼内手術用剤として有用 である。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲
    1 血栓溶解性を有する薬物を含有してなる眼内手術用剤。 2 血栓溶解性を有する薬物がゥロキナーゼである請求の範囲 第 1項記載の眼内手術用剤。
    3 血栓溶解性を有する薬物とともに粘弾性を有する生体適合 性のある高分子化合物を含有する請求の範囲第 1項または第 2項 記載の眼内手術用剤。
    4 粘弾性を有する生体適合性のある高分子化合物がヒアルロ ン酸またはその塩、 コンドロイチン硫酸またはその塩およびメチ ルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求 の範囲第 3項記載の眼内手術用剤。
    捕正された請求の範囲
    [1992年 9月 7日（07.09.92)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 2は取り下げられた;請 求の範囲 1, 3および 4は捕正された。 （1頁)〗
    1 ゥロキナーゼを含有してなる眼内手術用剤。
    2 ゥロキナーゼとともに粘弾性を有する生体適合性のある高 分子化合物を含有する請求の範囲第 1項記載の眼内手術用剤。
    3 粘弾性を有する生体適合性のある高分子化合物がヒアルロ ン酸またはその塩、 コンドロイチン硫酸またはその塩およびメチ ルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求 の範囲第 2項記載の眼内手術用剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-10-29| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1992-10-29| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |
    1992-12-17| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2085732 Country of ref document: CA |
    1992-12-22| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992908283 Country of ref document: EP |
    1993-05-12| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992908283 Country of ref document: EP |
    1998-09-09| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1992908283 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    JP3/185948||1991-04-22||KR1019920703141A| KR930700138A|1991-04-22|1992-04-20|안구내 수술용 약제|
    EP92908283A| EP0540747B1|1991-04-22|1992-04-20|Medicine for intraocular operation|
    DE69226926T| DE69226926T2|1991-04-22|1992-04-20|Medizin zur intraokularen operation|
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